公元73年，漢將竇固很賞識班超的才能，于是派他和郭恂一起出使西域。經過一番準備后，班超集結了36人向西出發。到了鄯善國后，班超率領眾人用火全殲北匈奴使者。鄯善國國王為此震驚不已，于是獻上自己的王子作為人質歸附漢朝。隨后，班超一行又到了于闐國，在這里他誘斬巫師，將其首級送給國王。迫于壓力，國王只能殺死駐扎在此的匈奴使者，當即歸附漢朝。公元78年，班超率領疏勒等國攻破姑墨國，從而孤立龜茲保護歸附漢朝的國家。此后十二年左右，班超一直駐扎在西域，除了焉耆、危須、尉犁外都歸附漢朝。公元94年，班超調發龜茲、鄯善等八國再次進攻還未歸附的三國。最終，班超成功收歸三國，至此西域五十多個國家都歸附了漢王朝。

班超出使西域長達30年，為促進多民族國家的發展做出了卓越貢獻，保衛了“絲綢之路”。