漢末時期，無人起用鄧芝，于是他只好入蜀定居。后來，益州從事張裕給鄧芝相面，說他七十歲時能當大將。公元214年，劉備入主益州時，與鄧芝交談甚歡。于是，劉備擢升鄧芝為郫令，后升遷為廣漢太守。因為鄧芝為官清廉、嚴謹，頗有治績，于是入朝為尚書。

劉備逝世后，鄧芝奉命出使吳國，并且成功修復了兩國關系。公元228年，諸葛亮準備北伐時，命鄧芝與大將趙云假裝攻擊郿城，以吸引曹真率領的魏軍主力。諸葛亮逝世后，七十歲左右的鄧芝領兗州刺史，封陽武亭侯。后來，涪陵國人發動叛亂，于是鄧芝率軍前往征討，使百姓免受戰爭的災難。公元251年，鄧芝病逝。

鄧芝性格正直、簡單，不刻意修飾情緒。他為將二十多年，一直賞罰明斷，體恤士卒，受到士兵們的愛戴。